2月1日，位于成都市溫江區(qū)的成都醫(yī)學城傳來消息，四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司和國際制藥巨頭默沙東聯(lián)合開發(fā)的創(chuàng)新藥品，獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的突破性療法認定。這也意味著，科倫博泰與默沙東的攜手合作取得階段性成效。去年底，科倫博泰刷新了成都創(chuàng)新藥“出?！钡慕痤~紀錄—科倫博泰與默沙東簽署合作協(xié)議，雙方合作開發(fā)7款臨床前用于治療癌癥的抗體偶聯(lián)物（ADC）藥物，科倫博泰將收到1.75億美元首付款，里程碑付款合計不超過93億美元。

       四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司是四川科倫藥業(yè)控股子公司，也是一家成立于2016年，專注于創(chuàng)新藥研發(fā)生產的企業(yè)。作為一家“年輕”的生物醫(yī)藥公司，科倫博泰緣何得到國際制藥巨頭青睞？如何一舉拿下海外“大單”？

積累！

一年3次“牽手”奠定合作基礎

       “實際上，從2022年初起，我們跟默沙東已先后開展了3次合作，合作項目潛在總收入近118億美元?！彼拇苽惒┨┥镝t(yī)藥股份有限公司總裁葛均友表示。

       這3次合作涉及9個創(chuàng)新ADC藥物項目的合作，創(chuàng)下成都創(chuàng)新藥對外授權交易的新紀錄，也為成都生物醫(yī)藥產業(yè)帶來巨大產業(yè)價值。

科倫博泰研發(fā)人員正在操作儀器

       ADC即抗體偶聯(lián)藥物，由三部分偶聯(lián)組成：能夠精準“錨定”癌細胞的單克隆抗體，高活性的小分子化療藥物，通過一個化學連接子把兩者鏈接起來。默沙東是全球領先的生物制藥公司，默沙東實驗室總裁李耀廸表示，“ADC技術的進步正在促進新一代癌癥候選藥物的產生，能夠更精確的將強效抗癌藥物遞送到腫瘤部位，我們將繼續(xù)擴大腫瘤藥物在研管線，并期待與科倫博泰團隊合作，為有需要的患者開發(fā)這些候選藥物?！?/p>

       大單并不是一蹴而就。“最開始，默沙東的研發(fā)團隊在美國尋找ADC藥物的合作方，他們通過科倫藥業(yè)布局在美國的研究機構，找到了我們?！备鹁呀榻B，當時，對方對我們的研發(fā)技術和藥物臨床有效性等并不是特別了解，表示需要通過初步合作并進一步觀察我們的臨床療效和安全性數(shù)據之后，再溝通授權合作事宜。

       隨后，雙方成立了聯(lián)合開發(fā)工作組。在溝通和碰撞中，科倫博泰的專業(yè)和技術逐漸得到認可。葛均友舉例，“在最近的一次合作協(xié)議簽訂前，默沙東對相關項目授權和股權投資事宜開展了專業(yè)全面的盡調，總計提出了2000余個問題，我們中美技術、商務、資本、法務等團隊接力配合，在收到問題的24小時內給出回復?！?/p>

       “與國際制藥巨頭的合作，也將為企業(yè)發(fā)展帶來更廣闊的空間。”葛均友談到，默沙東的臨床開發(fā)、資金、商業(yè)轉化能力在全球領先，既助力科倫博泰進一步提升研發(fā)能力和國際合規(guī)性等，也拓寬了科倫博泰產品應用的疾病領域和市場前景。

拼搏！

持續(xù)提升創(chuàng)新核心競爭力

       創(chuàng)新是生物醫(yī)藥企業(yè)的核心競爭力。市場認可的背后，更需企業(yè)不斷匯集各類創(chuàng)新資源要素。

       2022年10月，生物靶向藥物國家工程研究中心在溫江揭牌成立，這是國家發(fā)展改革委在全國唯一布局的國家級生物靶向藥物研發(fā)和產業(yè)化基地。該中心由科倫博泰聯(lián)合相關高校、科研院所和產業(yè)鏈上下游企業(yè)，搭建協(xié)同創(chuàng)新機制，組建而成。

       葛均友介紹，自2013年以來，科倫藥業(yè)已累計投入百億元研發(fā)創(chuàng)新資金，歷經6年發(fā)展，科倫博泰建立了符合創(chuàng)新藥研究規(guī)律的多技術類別、全功能平臺研發(fā)體系，引進多名高層次專家，打造了1200余人的研發(fā)團隊。

科倫博泰工作人員正在加緊進行藥物研發(fā)

       春節(jié)后復工，科倫博泰的各大辦公區(qū)、實驗室一片繁忙景象，開啟新年“加速度”。在液相實驗室、功能活性實驗室、分離分析實驗室、結構表征實驗室，研發(fā)人員有條不紊地操作精密儀器設備?！?4小時待命是常態(tài)?！痹摴敬蠓肿友邪l(fā)中心藥物發(fā)現(xiàn)部副部長龍虎表示，不管工藝研發(fā)部門何時拿來藥物樣品，實驗室必須第一時間得出檢測數(shù)據，才能進行下一步工藝研究或生產。

       “2022年，在成都疫情防控的嚴峻時刻，全公司200多名重點項目的科學家，吃住、工作都在公司，為的就是不耽誤新藥研發(fā)的進度?！笨苽惒┨┺k公室負責人韓靜例舉。

       “創(chuàng)新藥物研發(fā)投入大、風險高，只有拼搏和追趕，密切跟進全球的新靶點、新機制和新技術突破性進展，才有未來?！表n靜介紹，科倫博泰目前共有30余項創(chuàng)新藥物研究，其中14項獲批開展臨床研究。

       這樣的拼搏和追趕的氛圍，在成都醫(yī)學城日漸濃厚。成都醫(yī)學城管委會相關負責人介紹，1月初，溫江編制發(fā)布了全市首張創(chuàng)新藥產業(yè)建圈強鏈職責清單。目前，成都醫(yī)學城已建成國家級重點實驗室2個、國家級研發(fā)中心9個、省級研發(fā)平臺192個，匯聚藥明康德等研發(fā)型企業(yè)160余家。同時，發(fā)揮科倫、羅欣等行業(yè)領軍企業(yè)帶動作用，招引上下游協(xié)作企業(yè)350余家。

四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份公司供圖

通貨膨脹、經濟衰退、《美國降低通貨膨脹法案》的通過，以及投融資放緩，似乎都影響了2022年的BD交易。并購和許可交易的數(shù)量均有所下降。1月11日，發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章對2022年生物制藥企業(yè)交易/并購情況進行了分析，并重點介紹了值得關注的交易。本文做了翻譯和整理，供讀者參考。

來源：Nature Reviews Drug Discovery

該報告納入分析的交易類型涉及生物制藥，消費者和非處方藥（OTC），藥物遞送技術、合同研究、制造和臨床試驗服務，但不包括設備、診斷、研究工具、動物健康和保險。

兼并與收購

根據Citeline Biomedtracker數(shù)據，2022年的并購（M&As）交易總金額為870億美元，僅為2021年1530億美元總額的一半。此外，與2021年相比，2022年10億美元以上并購數(shù)量下降了一半以上。交易量方面較2021年也有所下降，2022年共發(fā)生171起，而2021年則為196起。

Fig.1 | 2022年生物制藥領域交易 a，并購（M&As）數(shù)量，包括收購整個公司和收購大部分股權。并購交易的數(shù)量包括未披露價值（金額）的交易。b，授權合作?？偟臄?shù)量包括沒有披露價值的交易。c，按治療領域劃分的授權合作。如果適用，涉及多個治療領域的交易可以計算多次。*“其他”類別包括過敏、胃腸病、血液病、婦科、骨科、腎臟、風濕病、泌尿科和未指明的治療領域。

體量相當?shù)拇笮椭扑幑局g的并購交易在2022年再次缺席，主要發(fā)生在中小型生物技術企業(yè)。

安進在年底以278億美元收購Horizon Therapeutics公司，這是2022年最大的一筆收購，為安進帶來了用于罕見自身免疫和炎癥性疾病的上市產品和在研管線。此筆交易也是安進歷史上最昂貴的并購，超過了2001年斥資180億美元的Immunex收購案。2022年，安進還在自免領域進行了另一筆重大交易，以37億美元收購了ChemoCentryx。

Table 1. 2022年制藥行業(yè)并購交易TOP 10

注：本文作者未將優(yōu)時比19億美元收購Zogenix公司納入，特此更正

2022年金額超10億美元的并購交易共16起。免疫炎癥是四個關鍵治療領域之一，占總交易量的19%，安進-Horizon交易的金額占了這16項交易總金額近一半（45%）。緊隨免疫炎癥之后的是神經病學，這主要歸功于輝瑞收購Biohaven及其預防偏頭痛藥物Nurtec ODT (rimegepant)。腫瘤學和血液學各占超10億美元并購交易數(shù)量的19%。

Fig.2 | 2022年價值≥10億美元的16宗并購交易領域分布 a，按并購交易數(shù)量分布。b，按并購交易金額分布

2022年，生物類似藥領域發(fā)生了兩起重磅交易，延續(xù)了大盤股公司退出該領域的趨勢，而規(guī)模更小、更專注的公司則從中受益。Viatris（由輝瑞旗下的Upjohn與Mylan合并而成）的生物類似藥業(yè)務被印度Biocon Biologics公司以33億美元收購，其中包括治療糖尿病、癌癥和自身免疫性疾病的重要產品。另一筆交易是Samsung Biologics（三星生物）用24億美元買下了Biogen（渤?。┏钟械腟amsung Bioepis公司50%的股份。兩家公司于2011年成立了該公司（Samsung Bioepis），并開發(fā)了涉及免疫學、腫瘤學和眼科領域的生物類似藥。

合作授權交易

與并購交易不同的是，整個2022年的合作授權交易量呈下降趨勢，而總價值（金額）略高于前一年，部分是由于高價值交易的影響。與2021年的1200筆交易相比，2022年僅有971筆合作授權交易，較2021年減少了21%（Fig.1b）。然而，2022年有56筆交易達到10億美元以上大關，總數(shù)的下降被總金額的小幅上升所抵消（2022年為1790億美元，2021年為1780億美元）。

2022年TOP 10合作授權交易的總價值為547億美元（2021年為396億美元），占年度總額的近三分之一。與前幾年一樣，這些大型交易大多發(fā)生在今年晚些時候，導致交易價值在第四季度達到峰值。主要由大型制藥公司與小型公司簽訂授權協(xié)議，主要集中在腫瘤學領域，利用小型公司的藥物發(fā)現(xiàn)和技術平臺開發(fā)新型藥物。

Table 2. 2022年制藥行業(yè)合作授權交易TOP 10

a，四川科倫藥業(yè)有限公司子公司；AI，人工智能；CAR，嵌合抗原受體；IgM，免疫球蛋白 M；mRNA，信使RNA；PD1，程序性細胞死亡蛋白1；TCR, T細胞受體；TYK2，酪氨酸激酶2；VEGF，血管內皮生長因子。

這些大型交易在協(xié)議方面，仍是里程碑付款為主要形式，而預付款相對較少，從而降低財務風險。今年價值最高的一筆合作交易為科倫博泰與默沙東簽訂的合約?？苽惒┨┦谟枘硸|獨家開發(fā)、生產和銷售7款用于治療癌癥的臨床前抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。潛在價值為95億美元，其中93億美元是里程金，默沙東還同意對科倫博泰進行一筆未公開的股權投資。這是兩家公司在七個月內達成的第三項合作協(xié)議。武田制藥以60億美元收購了Nimbus Therapeutics的NDI-034858令人意外，這同時也是本年度估值最高的一項交易。NDI-034858是一種口服選擇性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑，正在被評估用于治療多種自身免疫性疾病。該款產品是百時美施貴寶first-in-class TYK2抑制劑deucravacitinib （Sotyktu）的潛在競爭者。deucravacitinib已于2022年獲FDA批準上市，用于治療斑塊狀銀屑病。由于最近NDI-034858在銀屑病治療中的IIb期研究獲得積極結果，該藥物的開發(fā)風險降低，武田將向Nimbus支付40億美元的預付款，并在實現(xiàn)年凈銷售額40億美元和50億美元后，分別支付10億美元的里程碑付款。武田預計在2023年啟動針對銀屑病的III期試驗?？傮w而言，腫瘤領域的授權合作交易數(shù)量持續(xù)上升，占2022年總數(shù)的35%，而2021年為34%（Fig.1c）。精神神經領域交易數(shù)量排名第二（19%），與2021年相比出現(xiàn)顯著增長。而2021年排名第三，僅占當時交易數(shù)量的12%。2022年，傳染病領域交易的增速放緩（12%），在連續(xù)兩年位居第二之后，排名降至第三，前兩年COVID-19相關的交易處于頂峰。

       成都溫江區(qū)，四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司（簡稱“科倫博泰”）所在地，這里布局了不少實驗室，數(shù)百名技術人員每天都和各種“粉末”打交道，最終找到藥效的最優(yōu)解。

1月18日下午，紅星新聞記者在科倫博泰的一個產品檢測實驗室看到，這里布局了彎彎曲曲類似手臂模樣的白色裝置，一些精密檢測儀器靜悄悄地“躺”在桌子上，一側的電腦屏幕不時跳動，密集顯示出產品參數(shù)。

這是科倫博泰ADC藥物的檢測場所，“我們研發(fā)的ADC藥物現(xiàn)已經進入臨床階段?！笨苽惒┨┐蠓肿友邪l(fā)中心藥物發(fā)現(xiàn)部副部長龍虎拿著一個裝了白色粉末的小瓶向記者說道，ADC藥物研發(fā)和檢測過程異常繁瑣，需要進行成千上萬次技術測試。

目前，科倫博泰實驗中不斷出爐的“成都造”ADC藥物正在“出?！?，實現(xiàn)成都本地藥企在全球市場“掘金”。

▲科倫博泰實驗室

一年三次合作

海外藥企巨頭關注“成都造”藥品

去年12月22日，科倫博泰與來自美國的全球藥企巨頭默沙東宣布，雙方達成獨占許可及合作協(xié)議，合作開發(fā)7款臨床前用于治療癌癥的抗體偶聯(lián)物（ADC）藥物。合作協(xié)議生效后，科倫博泰將獲得1.75億美元的首付款。后續(xù)的合作中，科倫博泰預計會獲得來自默沙東不超過93億美元的付款。

去年年底的這次合作，是科倫博泰和默沙東的第三次“牽手”。值得注意的是，在ADC藥物領域，科倫博泰是默沙東在中國大陸唯一的合作方。

一年三次頻繁“牽手”背后，“成都造”藥品何以獲得國際巨頭關注？

“默沙東的研發(fā)團隊在美國尋找ADC藥物的合作方，他們找到了我們。然而當時對方對我們的研發(fā)技術和項目質量并不是特別了解，表示需要通過初步合作并進一步觀察我們的臨床療效和安全性數(shù)據之后，再溝通授權合作事宜。”科倫博泰CEO葛均友博士回憶了當時的合作過程，“后來，我們做了臨床試驗，數(shù)據出來之后，效果不錯，默沙東最終敲定和我們的首筆合作?！?br style="padding: 0px; margin: 0px;"/>

全球生物醫(yī)藥行業(yè)并不缺乏ADC藥物的研制企業(yè)，而行業(yè)存在魚龍混雜的情況，尤其是默沙東這樣的行業(yè)巨頭，在選擇合作伙伴時異?？量?。

▲科倫博泰CEO葛均友博士

在葛均友看來，獲得默沙東的關注，還與企業(yè)海外布局有關系。早前，科倫藥業(yè)便在美國新澤西州設立了研究機構，而科倫博泰是科倫藥業(yè)的控股子公司，這為企業(yè)與美國同行溝通，進而拓展海外市場提供了直接便利。

繼去年年初首次合作后，默沙東對科倫博泰的項目研發(fā)感到滿意，在去年下半年連續(xù)拋出了兩次合作“橄欖枝”。“這三次‘牽手’累計敲定了100多億美元的合作訂單。”葛均友說，在技術合作外，默沙東還以參股形式參與科倫博泰的發(fā)展。

海外藥企巨頭在全球選擇合作伙伴，這其實是備選企業(yè)之間高度競爭的過程。葛均友說，公司業(yè)績的成長性、技術研發(fā)能力、未來在資本市場的前景等，都是決定企業(yè)是否拿下跨國訂單尤其是獲得股權投資的關鍵因素。

提升研發(fā)水平

擴大建圈強鏈“朋友圈”

ADC藥物的用途是什么？葛均友介紹，這種藥品在治療人體腫瘤方面可發(fā)揮重要作用，“化療是全球腫瘤治療的最重要方式之一，然而，化療過程會對人體健康產生較大影響，可能產生較嚴重毒副作用。ADC藥物結合了化療和精準醫(yī)療的優(yōu)勢，從而形成靶向治療?！?br style="padding: 0px; margin: 0px;"/>

葛均友打了個比方——可以把ADC藥物理解為一種帶有靶向彈頭的精準化療藥，然而，這種藥品的研發(fā)難度極大，“首先是靶向性，需要確保藥品不能產生脫靶毒副作用；其次，要把控好藥物的‘殺傷力’，在殺傷既有腫瘤細胞的同時，不能對人體健康造成危害；而最重要的是，連接抗體和藥物之間的技術也非常關鍵，以確保藥物在腫瘤微環(huán)境中釋放?！?br style="padding: 0px; margin: 0px;"/>

ADC藥物的研發(fā)需要兼顧藥效和安全性，這一問題成為擺在不少同行企業(yè)研發(fā)進程上的“攔路虎”。

“這只是你看到的其中一個環(huán)節(jié)，我們每生產一批ADC藥物都是以月為單位，周期較長。”在參觀企業(yè)的產品檢測實驗室時，科倫博泰大分子研發(fā)中心藥物發(fā)現(xiàn)部副部長龍虎向紅星新聞記者介紹，實驗項目耗時較長且不能中斷，實驗室設備會保持每天24小時運轉。

從長遠看，與行業(yè)巨頭合作也是對企業(yè)業(yè)務能力的重塑和提升。“嚴苛的標準，也會刺激我們提升技術水準和產品的合規(guī)性?！备鹁颜f，今年企業(yè)會有創(chuàng)新藥上市，還有兩項ADC藥物和一項生物類似藥申報生產，也會向港交所遞交上市申請。

▲科倫博泰實驗室

在做好自身發(fā)展同時，科倫博泰正在參與成都產業(yè)建圈強鏈。去年10月，由科倫博泰聯(lián)合相關單位組建的生物靶向藥物國家工程研究中心揭牌。葛均友透露，將借助這個平臺，引入海外優(yōu)質科研資源，圍繞ADC藥物領域進行關鍵核心技術攻堅，這會在研發(fā)、檢測、分析等環(huán)節(jié)帶動成都生物醫(yī)藥上下游產業(yè)鏈發(fā)展。

在此之前，成都藥企“出?！钡陌咐⒉簧僖?。海創(chuàng)藥業(yè)已在美國、澳大利亞等地建立分支機構，邁克生物研發(fā)的相關體外診斷產品也持續(xù)“出?！薄?br style="padding: 0px; margin: 0px;"/>

“中國近年來進入原創(chuàng)生物藥出海的高峰期，科倫博泰本次‘出?！瘎?chuàng)造了國內藥企海外授權的金額記錄，也標志著海外一線醫(yī)藥巨頭對中國原創(chuàng)新藥研發(fā)水平的全面認可。更值得一提的是，科倫博泰作為成都本土藥企，這一點顯得尤為可貴?！痹手钨Y本合伙人羅超說。

創(chuàng)新藥是成都產業(yè)建圈強鏈的一條重點產業(yè)鏈，隨著去年國家精準醫(yī)學產業(yè)創(chuàng)新中心、同位素及藥物國家工程研究中心、天府實驗室等科研平臺相繼揭牌運行，成都生物醫(yī)藥產業(yè)建圈強鏈“朋友圈”正在擴大。